Uma característica chave de muitas doenças neurodegenerativas é o lento acúmulo de depósitos de proteínas dobrados nos neurônios do cérebro. Em particular, o acúmulo e a propagação de uma proteína conhecida como tau é uma característica de várias formas de demência, desde a forma mais comum, a doença de Alzheimer, até a encefalopatia traumática crônica, uma demência associada a lesões repetitivas na cabeça. Escrevendo na Nature, Rauch et al.1 fornecem uma pista de como essa proteína prejudicial se espalha: eles identificam um receptor da superfície celular que permite que a tau se mova entre os neurônios. Nas formas de demência ou tauopatias associadas à tau, a progressão da doença se correlaciona com a propagação de depósitos de tau por todo o cérebro. Pensa-se que isso ocorra devido à tau dobrada (patológica) associada à doença que entra em neurônios saudáveis. A tau patológica interage com a tau normal (fisiológica) já presente no neurônio e atua como modelo para o desdobramento da proteína normal, propagando assim a patologia da tau através das redes neuronais. Portanto, existe um grande interesse em elucidar os mecanismos que permitem que a tau patogênica saia de um neurônio e entre no próximo. A disseminação de proteínas patogênicas por todo o cérebro é um processo ativo, e não simplesmente o resultado de neurônios afetados morrerem, desintegrarem-se e dispersarem passivamente seus neurônios. conteúdo2. As membranas externas da célula de origem e da célula alvo precisam ser ativamente cruzadas, para que a tau dobrada possa interagir com a tau fisiológica no citoplasma do neurônio receptor (Fig. 1a). Rauch e colegas se perguntaram se um membro da família de proteínas dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDLR) – presente na superfície neuronal – poderia ser a chave da entrada. Figura 1 Um receptor de superfície para captação de tau. Formas mal dobradas da proteína tau podem se propagar através dos neurônios em doenças neurodegenerativas. a, Rauch e colaboradores1 descobriram que a proteína LRP1 que mede a membrana atua como um receptor para tau normal (fisiológica) e para cadeias curtas (oligômeros) de tau dobrada incorretamente. A ligação entre LRP1 e tau leva à captação de tau nos neurônios e sua propagação através de redes neuronais conectadas. Uma vez internalizado, o tau reside em compartimentos ligados à membrana chamados endossomas. Como ele escapa através da membrana endossômica para o citoplasma é desconhecido. b, Rauch et al. mostram que a ausência de LRP1 impede a transmissão da tau através do cérebro em camundongos vivos, potencialmente inibindo a propagação da patologia. (A tau fisiológica é gerada em todos os neurônios e, portanto, está presente em todas as redes neurais, apesar da falta de transmissão.) Os autores eliminaram todos os membros da família LDLR individualmente dos neurônios cultivados em cultura. Eles mostraram que a perda de LRP1 reduziu especificamente a internalização da tau nos neurônios. Curiosamente, essa perda interferiu na internalização de todas as formas de tau solúvel fisiológica e de pequenos aglomerados agregados (oligômeros) de tau patológica. Isso sugere que o LRP1 poderia mediar a transferência de tau fisiológica e patológica. (A transmissão da tau fisiológica através de redes neuronais foi descrita anteriormente3, embora seu papel não seja claro.) Rauch et al. também descobriram que a perda de LRP1 bloqueou apenas parcialmente a captação de “fragmentos de fibrila” maiores de tau. No entanto, esses fragmentos também podem ser absorvidos por mecanismos de absorção menos específicos, conhecidos por ocorrerem nos neurônios4. Além disso, os autores mostraram que a tau compete com parceiros conhecidos da LRP1, incluindo o transportador lipídico ApoE, pela ligação à LRP1. Eles continuaram a mapear as áreas de tau e LRP1 que interagem, identificando dois domínios na porção de LRP1 localizada fora da célula (seu ectodomínio), bem como uma série de resíduos de aminoácidos lisina na tau que são expostos ao patogênico proteína. O objetivo desses resíduos é a inativação química que evita a captação de tau neuronal, destacando sua importância. Os resultados da cultura de células nem sempre se traduzem em configurações in vivo complexas. Para testar a relevância do LRP1 na transmissão da tau através de redes no cérebro intacto, os pesquisadores continuaram a regular a expressão de LRP1 no cérebro de ratos e depois a expressar a tau humana mutante em uma região definida do cérebro. Esse tau mutante se espalha rapidamente pelo cérebro de camundongos do tipo selvagem. Mas os autores descobriram que ele permaneceu altamente restrito ao local de expressão em camundongos sem LRP1 (Fig. 1b). Essas descobertas empolgantes sugerem que o LRP1 realmente é a chave para a transmissão da tau no cérebro intacto. Os autores limitam sua análise à detecção de tau humana dobrada em áreas cerebrais distantes do local em que o grupo induziu a expressão da proteína e analisaram os camundongos nos estágios iniciais da propagação da tau. Além disso, não há indicação de que a tau mutante transmitida nos cérebros de controle seja rica em folhas β – uma característica dos depósitos de tau nos cérebros em degeneração. De fato, também não há evidências de que a saúde neuronal seja afetada negativamente nesses cérebros de controle. Portanto, as descobertas deixam de demonstrar conclusivamente um papel da LRP1 na disseminação da patologia da tau ou, inversamente, de demonstrar que a regulação negativa da LRP1 pode impedir a progressão da patologia. No entanto, a identificação de um receptor que permita o acesso da tau aos neurônios constitui um grande avanço em nossa compreensão da biologia da tau e sua disseminação no cérebro. Abre a porta para a análise detalhada dos eventos de tráfego e sinalização intracelular que são ativados após a internalização da tau, em condições normais e patológicas. Isso pode ajudar a desatar o papel pouco compreendido da transmissão da tau fisiológica através das redes neuronais. Isso é diretamente relevante para os esforços destinados a impedir a disseminação da tau usando terapias de anticorpos, porque a maioria dessas abordagens não discrimina entre tau fisiológica e patológica. A identificação de LRP1 como porta de entrada neuronal para tau também permitirá a investigação direta da sinalização potencialmente diferente vias a jusante do LRP1 que são ativadas por espécies distintas de tau, fornecendo informações sobre as primeiras mudanças que ocorrem em neurônios saudáveis que recebem tau patogênico. A compreensão desses eventos iniciais é crucial para encontrar estratégias para combater doenças devastadoras relacionadas à tau antes que causem danos irreversíveis no cérebro. O LRP1 é amplamente expresso no cérebro. Em camundongos, a perda desse receptor de neurônios causa déficits na transmissão neuronal excitatória5 e na função motora6. Além disso, foi sugerido que o LRP1 desempenha um papel na eliminação de acúmulos do peptídeo β-amilóide7 (cuja acumulação está associada à doença de Alzheimer) e no reparo da camada de mielina que isola os neurônios8. Portanto, embora os resultados atuais possam apontar para o potencial de bloqueio da função LRP1, essa intervenção pode não ser necessariamente terapeuticamente benéfica: o possível efeito positivo de interromper a disseminação da tau no cérebro pode ser compensado por defeitos na função de rede e aumento da deposição de amilóide O conhecimento do receptor da tau na superfície celular, no entanto, permite uma investigação mecanicista do tráfico de tau no neurônio. Após a internalização mediada por receptor, a tau reside em compartimentos intracelulares conhecidos como endossomos, dos quais a carga normalmente é degradada (em outro compartimento, o lisossomo) ou reciclada de volta à superfície celular. Continua sendo uma questão em aberto como a tau escapa do endossoma para interagir e agir como um modelo para o desdobramento da tau nativa no citoplasma. Finalmente, o mapeamento de Rauch e colegas de resíduos de aminoácidos na tau que permitem a interação com o LRP1, em combinação com estruturas emergentes de diferentes conformações de tau, foi relatado por Rauch e colaboradores. tau patogênico 9-11, poderia permitir o desenho de moléculas que visam tau para combater sua propagação. Talvez este trabalho marque um primeiro passo para impedir a progressão de doenças relacionadas à tau.
Receptor que permite que as proteínas tau associadas à demência entrem nos neurônios
